Immunförsvarsroade

Det finns ett skämt om immunologi. En immunolog och en kardiolog blir kidnappade. Kidnapparna hotar att skjuta en av dem, men lovar att skona den som gjort störst insatser för mänskligheten.

Kardiologen säger: “Jag har hittat läkemedel som räddat livet på miljontals människor.” Kidnapparna blir imponerade och vänder sig till immunologen. “Vad har du gjort?”, frågar de. Immunologen svarar: “Tja, saken är den att immunförsvaret är väldigt komplicerat.” Kardiologen säger: “Skjut mig bara.”

Saken är den att immunförsvaret är väldigt komplicerat. Det är den mest komplexa delen av kroppen vid sidan av hjärnan, ett otroligt invecklat nätverk av celler och molekyler som skyddar oss från farliga virus och andra mikrober. Dess komponenter tillkallar, förökar, retar, lugnar och förvandlar varandra. Föreställ dig tusentals makalöst intrikata manicker, varav somliga krossar saker våldsamt. Föreställ dig att de har namn som CD8+, IL-1β och IFN-γ. Immunologi förbryllar även biologiprofessorer – det är en evolutionsbiolog vid Princetonuniversitetet, Jessica Metcalf, som berättar skämtet för mig.

Till och med ordet immunitet skapar missförstånd. När immunologer använder det så menar de bara att immunförsvaret har reagerat på en patogen, något som kan orsaka sjukdom – till exempel genom att producera antikroppar eller försvarsceller. När andra använder ordet så menar de (och hoppas) att de är skyddade från att bli infekterade – att de är immuna. Men en reaktion från immunförsvaret innebär inte nödvändigtvis att det ges en immunitet i denna vardagliga betydelse. Det beror på hur effektiva, hur många och hur beständiga dessa antikroppar och celler är.

Immunitet är alltså oftast en fråga om nivåer – och i den ryms många av covid-19-pandemins största gåtor. Varför blir vissa personer väldigt sjuka och andra inte? Kan den som varit sjuk bli smittad igen? Hur kommer pandemin att gestalta sig de närmaste månaderna och åren? Kommer vaccinen att fungera?

För att kunna besvara detta måste vi först förstå hur immunförsvaret reagerar på sars-cov-2. Och det är inte lätt – eftersom immunförsvaret är väldigt komplicerat.

Det fungerar, i stora drag, så här.

I en första fas upptäcker immunförsvaret ett hot, kallar på hjälp och inleder en motattack. Detta inleds så fort ett virus kommer in i dina luftvägar och börjar ta sig in i cellerna.

När celler upptäcker molekyler som är vanliga hos patogener men inte hos människor så producerar de proteiner som kallas cytokiner. Några av dessa slår larm, kallar på och aktiverar en mångskiftande armé av vita blodkroppar som går till attack mot de inkräktande virusen – genom att sluka dem, bombardera dem med giftiga ämnen och släppa ut ännu fler cytokiner. Andra cytokiner hindrar att virus förökar sig, de kallas interferoner. Följden blir en inflammation. Rodnad, värme, svullnad, ömhet – allt det är tecken på att immunförsvaret fungerar som det ska.

Dessa inledande händelser är en del av det som kallas vårt ospecifika immunförsvar. Det agerar snabbt, så fort ett virus tagit sig in i kroppen. Det bygger på komponenter som finns hos de flesta djur. Och det fungerar i stort sett på samma sätt hos alla. Det agerar brett och attackerar allt som verkar främmande och farligt, utan att veta vilken specifik patogen det handlar om.

Vad det ospecifika immunförsvaret saknar i precision, kompenserar det i snabbhet. Dess uppgift är att sätta stopp för en infektion så fort som möjligt. Om det inte lyckas så har det i alla fall vunnit tid åt den andra försvarslinjen i immunförsvaret: specialisterna.

Medan striden pågår i dina luftvägar tar signalceller små delar av viruset och för dem till lymfknutarna, där högspecialiserade T-celler står beredda. T-celler är selektiva försvarare – uppbyggda för att attackera endast ett fåtal av de miljarder patogener som finns. För varje nytt virus har du troligen en T-cell någonstans som teoretiskt sett kan bekämpa det. Men din kropp måste hitta och mobilisera den.

Du kan tänka på lymfknutorna som barer fyllda med legosoldats-T-celler. Var och en har bara en fiende som de är beredda att strida emot. Signalcellen rusar in med ett suddigt foto, visar det för alla legosoldaterna och frågar: ”Är det här din fiende?” När cellen hittar rätt legosoldat beväpnar sig denne, klonar sig till en hel armé T-celler och marscherar mot luftvägarna.

Vissa T-celler är mördarceller som förstör de infekterade celler där viruset gömmer sig. Andra är hjälparceller som stärker det övriga immunförsvaret. Dessa aktiverar bland annat B-celler, som producerar antikroppar – små molekyler som kan neutralisera virus genom att förhindra att de fäster vid värdceller.

Man kan säga att antikroppar sopar undan de virus som finns på utsidan av våra celler, medan T-celler dödar de virus som lyckats ta sig in i cellerna. Antikroppar städar. T-celler förstör.

Både T-celler och antikroppar ingår i det specifika immunförsvaret. Denna del är mer specialiserad än det ospecifika, men den är långsammare. Att hitta och aktivera rätt celler kan ta flera dagar. Men det specifika immunförsvaret arbetar långsiktigt. Till skillnad från det ospecifika har det ett minne.

När viruset har bekämpats klart lägger de flesta av T-cellernas och B-cellernas styrkor ner vapnen och försvinner. En liten styrka stannar dock kvar – veteraner från covid-19-kriget 2020 – och stationerar sig i dina organ, patrullerar i dina blodkärl.

Det är den tredje och sista linjen i immunförsvaret: att ha några få specialister förberedda. Om samma virus skulle attackera igen så kommer dessa ”minnesceller” att direkt sätta igång det specifika immunförsvaret, utan flera dagars förberedelser. Minnet är grunden för det vi till vardags kallar immunitet – ett bestående skydd mot något som tidigare gjort oss sjuka.

Ovanstående är vad som borde hända när coronaviruset kommer in i kroppen, utifrån det vi vet om immunförsvaret och hur det reagerar på andra luftvägsvirus. Men är det då det som sker? Nja. Saken är den att immunförsvaret är väldigt komplicerat.

– I stort sett är immunförsvarets reaktion på sars-cov-2 ungefär vad jag skulle förvänta mig av en ny luftvägsinfektion, säger Shane Crotty, immunolog vid La Jolla Institute of Immunology.

Det ospecifika immunförsvaret agerar först och sedan tar det specifika immunförsvaret vid. I ett flertal studier har de flesta som infekterats utvecklat hyfsade nivåer av coronavirus-specifika T-celler och antikroppar.

– I grund och botten finns det inga stora överraskningar. Men alla virus som kan göra folk sjuka måste ha åtminstone ett bra trick för att kringgå immunförsvaret, säger Sarah Cobey som är epidemiolog vid University of Chicago.

För sars-cov-2 verkar tricket vara att undgå tidig upptäckt, och därmed fördröja det ospecifika immunförsvarets reaktion och produktionen av interferoner – molekylerna som hindrar viruset från att föröka sig.

– Jag tror att den fördröjningen är avgörande för om det blir en god eller dålig prognos, säger Akiko Iwasaki, immunolog vid Yale.

Den skapar ett kort tidsspann då viruset kan föröka sig obemärkt innan larmet går. Och fördröjningen blir en dominoeffekt. Om det ospecifika immunförsvaret är långsamt hamnar även det specifika efter.

Många som blir smittade tillfrisknar efter några veckor med jobbiga symtom. Andra inte. Kanske har de fått en stor mängd virus när de smittats? Kanske var deras ospecifika immunförsvar redan försvagat av hög ålder eller kroniska sjukdomar? I vissa fall kan det specifika immunförsvaret också underprestera: T-celler mobiliseras men drar sig undan innan viruset har besegrats.

Ett sådant dubbelt misslyckande kan göra att viruset tar sig vidare i kroppen, till sårbara celler i lungorna och andra organ som njurar, blodkärl, mage, tarmar och nervsystem. Immunförsvaret kan inte stoppa viruset, men det slutar inte försöka. Och det är också ett problem.

Immunförsvarets reaktioner är våldsamma. Celler förstörs. Skadliga ämnen sprids. I bästa fall är våldsamheterna väl riktade och återhållsamma.

– Halva immunförsvaret är utformat för att stänga ner den andra halvan, säger Jessica Metcalf.

Men om en infektion lämnas att härja fritt kan immunförsvaret börja löpa amok och vålla stor oavsiktlig skada i utdragna och misslyckade försök att kontrollera viruset – vilket uppenbarligen händer i svåra fall av covid-19.

– Om man inte kan bli av med viruset tillräckligt snabbt så riskerar man att skadas både av viruset och immunförsvaret, säger Donna Farber, mikrobiolog vid Columbiauniversitetet.

Många patienter som fått intensivvård verkar ha attackerats av sina egna immunceller, även om de så småningom blir friska från viruset. Andra har problem med lungor och hjärta långt efter att de blivit utskrivna från sjukhuset. Sådana överreaktioner från immunförsvaret inträffar även i vissa fall av svår influensa, men de vållar större skada hos covid-19-patienter.

Och det finns ytterligare en twist. I normala fall mobiliserar immunförsvaret olika celler och molekyler beroende på vilken av tre stora grupper av patogener det ska bekämpa: virus och mikrober som invaderar celler, bakterier och svamp som stannar utanför cellerna eller parasiter. Bara den första av dessa försvarsstrategier borde aktiveras under en virusinfektion. Men Akiko Iwasakis forskarteam har upptäckt att alla tre delarna aktiveras vid allvarliga fall av covid-19.

– Det verkar ske helt slumpmässigt. I de värsta fallen verkar immunförsvaret inte veta vad det ska göra, säger hon.

Inget vet ännu varför detta sker, eller varför det bara drabbar vissa människor. Mängden olika covid-19-symtom är fortfarande ett mysterium. Det är till exempel oklart varför många långtidssjuka lider av symtom i flera månader. En del av dem har aldrig lagts in på sjukhus och finns därför inte med i studier som mätt antikroppar och T-cellsaktivitet.

Vid sjukhuset Mount Sinai i New York gjordes en studie av 700 långtidssjuka. En tredjedel hade inte antikroppar, trots att de hade haft symtom på covid-19. Det är oklart huvuvida dessa patienters immunförsvar agerade annorlunda när de attackerades av coronaviruset.

Ett fåtal mönster har dock enklare förklaringar.

– Barn har väldigt lättretade ospecifika immunförsvar, säger Florian Krammer vid Mount Sinais Icahn School of Medicine.

Detta kan förklara varför de sällan får svåra infektioner. Det är värre för äldre människor. De har färre försvarsförberedda T-celler – det är som att det har glesnat på deras bar av legosoldater.

– Det tar längre tid för deras specifika immunförsvar att mobilisera sig, säger Donna Farber.

Preliminära resultat tyder dessutom på att vissa personer kan ha en viss immunitet mot sars-cov-2. Fyra oberoende grupper av forskare – baserade i USA, Tyskland, Nederländerna och Singapore – har visat att mellan 20 och 50 procent av personer som aldrig exponerats för viruset ändå har betydande mängder T-celler som kan identifiera det. Denna korsimmunitet har troligen skapats när de infekterats av andra, liknande coronavirus.

– Men förekomsten av cellerna säger ingenting om skydd, påpekar Donna Farber.

Nej, immunologi är inte intuitivt. T-cellerna kanske inte gör någonting alls. Det finns rentav en liten risk att de skulle kunna göra personer mer känsliga för ett allvarligare sjukdomsförlopp. Det enda sättet att få veta säkert vore att rekrytera mängder av frivilliga, kontrollera deras T-cellsnivåer och sedan studera dem under lång tid för att se vem som blir infekterad – och hur allvarligt.

T-celler agerar genom att spränga infekterade celler. Det kommer troligen inte att hindra att personer blir infekterade, men det kan göra sjukdomen mildare. Skulle detta kunna förklara varför vissa länder drabbats mindre av covid-19 än andra? Skulle det kunna förklara varför vissa personer bara får milda symtom?

– Man kan bli tokig rätt kvickt om man spekulerar om sådant, Det är många som har tagit fasta på det och sagt att det skulle kunna förklara allt. Ja, det skulle kunna göra det! Eller så kanske det inte förklarar någonting. Det är en verkligt frustrerande situation vi befinner oss i. Jag önskar att det inte var så, säger Shane Crotty, som medverkat vid en av studierna som identifierat korsimmunitet.

Men, tillägger han:

– Immunförsvaret är väldigt komplicerat.

Ett av de viktigare mysterierna har varit vad som händer efter att man har smittats – och huruvida man kan bli smittad igen. Forskare vet fortfarande inte hur stort skydd antikroppar, T-celler och minnesceller kan ge mot covid-19, eller ens hur detta skulle kunna mätas.

I juli publicerade brittiska forskare en studie som visade att många covid-19-patienters nivåer av antikroppar sjönk betydligt redan efter några månader. En tidigare kinesisk studie har visat liknande resultat. Båda ledde till larmrubriker. Men många av de immunologer jag talar med är inte särskilt oroade, eftersom – och den här gången är det en tröst – immunförsvaret är riktigt komplicerat.

För det första är minskade nivåer väntade. Under en infektion produceras antikroppar av två olika grupper B-celler. Den första gruppen är snabb och kortlivad, den skickar iväg en enorm tsunami av antikroppar och försvinner sedan. Den andra gruppen arbetar långsammare men mer bestående, och släpper iväg lugnare vågor av antikroppar som strömmar i kroppen. Övergången från den första gruppen till den andra innebär att antikroppsnivåer vanligen går ner under en infektion.

– Det är inget läskigt med det, säger Florian Krammer.

Taia Wang, som är immunolog vid Stanford, är inte lika avslappnad. Hon säger att ett flertal studier visar att många personer förlorar sina antikroppar efter några månader.

– Det är inte vad vi hade hoppats på. Om du bett mig gissa för sex månader sedan hade jag sagt att det skulle vara längre, säger hon.

Samtidigt, påpekar Akiko Iwasaki:

– Att du inte har antikroppar betyder inte att du inte är immun.

T-celler skulle kunna fortsätta ge en selektiv immunitet även om mängden antikroppar minskar. Minnes-B-celler, om de finns kvar, skulle snabbt kunna fylla på antikroppsnivåer även om de befintliga nivåerna är låga. Och vi vet fortfarande inte hur mycket antikroppar vi behöver för att vara skyddade mot covid-19.

– Det råder en uppfattning om att det bara är kvantiteten av antikroppar som spelar roll, men det är mer komplicerat än så. Antikroppens kvalitet är lika viktig, säger Taia Wang.

Många personer som tillfrisknar från covid-19 har faktiskt låga nivåer av neutraliserande antikroppar, men vissa som fungerar väldigt bra.

– Det dock finns flera sätt att beskriva kvalitet och vi vet inte vilka som är relevanta. Kvantitet är lättare att mäta, säger Taia Wang.

Dessa osäkerhetsfaktorer ökar behovet av stora, väl genomförda vaccinstudier. Just nu är det svårt att veta om de lovande resultaten i tidiga försök verkligen kommer att leda till ett omfattande skydd i praktiken. Forskare försöker mäta immunitet mot covid-19 genom att studera stora grupper som antingen har blivit infekterade på vanligt sätt eller varit med i ett vaccinförsök. Man mäter och analyserar försökspersonernas antikroppar och T-celler över tid och noterar om någon av dem blir infekterade igen. Florian Krammer tror att resultat kan komma om några månader, möjligen i slutet av året.

– Det kan inte gå fortare än så. För immunförsvaret…

Ja, ni vet.

Immunitet mot vissa sjukdomar – vattkoppor, mässling – varar hela livet, men mot många andra försvinner det efter en tid. När pandemin har fortgått ett tag kan vi förvänta oss åtminstone några fall av personer som haft covid-19 som måste gå igenom sjukdomen igen. (Forskare i Hongkong har bekräftat ett första fall där en person blivit smittad av coronaviruset en andra gång, men som inte fick några symtom, reds anm.)

– Det sker i så fall i väldigt låg omfattning, säger Sarah Cobey.

Men en större pandemi är en konstigare pandemi. När det finns nästan 5 miljoner bekräftade fall blir något som inträffar i 0,1 procent av fallen något som drabbar 5 000 personer.

För vissa sjukdomar, som dengue, kan antikroppar göra nästa infektion ännu allvarligare. Än så länge finns det inga bevis för att detta skulle gälla sars-cov-2, säger Florian Krammer, som tvärtom väntar sig att eventuella återinfektioner blir mildare än de första. Det beror på att coronaviruset har en länge inkubationstid – tid mellan infektion och symtom – än till exempel influensa. Det borde ge minnesceller längre tid att mobilisera nya styrkor av antikroppar och T-celler.

– Även om det sker en nedgång i immunitet i framtiden så kommer vi inte behöva gå igenom en sådan här pandemi igen, säger Sarah Cobey.

Det som avgör framtiden blir hur länge en skyddande immunitet räcker. För svåra coronavirus som mers och sars varar den åtminstone ett par år. För de mildare coronavirusen som orsakar vanliga förkylningar försvinner den inom ett år. Det är realistiskt att tro att immuniteten mot sars-cov-2 ligger någonstans mellan dessa, och att den varierar väldigt. Men vi har inget svar. De flesta av oss har fortfarande inte infekterats en första gång.

Exakt hur våra immunförsvar reagerar på viruset och framtida vaccin, kommer att fortsätta påverka våra liv radikalt. Viruset skulle kunna orsaka årliga utbrott. Det skulle kunna svepa världen runt tills tillräckligt många personer har blivit vaccinerade eller infekterade, och sedan försvinna. Det skulle kunna ligga lågt i flera år och därefter, plötsligt, komma tillbaka. Alla dessa scenarion är tänkbara, men antalet möjligheter kommer att minska ju mer vi lär oss om immunförsvaret.

Immunförsvaret må vara förgrymmande komplext, men det är även effektivt och motståndskraftigt på ett sätt som vårt samhälle skulle kunna lära av. Det förbereder sig i förväg och lär sig av sitt förflutna. Det har många reservkrafter ifall något försvar skulle falla. Det agerar snabbt, men har kontroller och återhållande funktioner för att förhindra överreaktioner.

Och i stort sett fungerar det. Trots att vi ständigt omges av mängder av hotande infektioner är de allra flesta av oss inte sjuka mest hela tiden.

– Det är ett komplicerat system. Jag tycker det är vackert, säger Akiko Iwasaki.